Powstało na wydzielonym, otoczonym wysokim murem od reszty miasta terenie o powierzchni ok. 2,6 km². Granice Getta w pierwszym okresie przebiegały ulicami: Wielką, Bagno, placem Grzybowskim, Rynkową, Zimną, Elektoralną, placem Bankowym, Tłomackiem, Przejazdem, Ogrodem Krasińskich, Freta, Sapieżyńską, Konwiktorską, Stawki, Okopową, Towarową, Srebrną i Złotą.
Tak utworzona dzielnica żydowska została podzielona przez Niemców na tzw. Duże i Małe Getto. Jedynym ich połączeniem był wąski przesmyk skrzyżowania ulic: Żelaznej i Chłodnej. Od momentu utworzenia granicy Getta środkiem ulicy Żelaznej obie części - Duże i Małe Getto łączył drewniany wiadukt uruchomiony 26 stycznia 1942 r. Wysoka na dwa piętra konstrukcja, do której z każdej strony prowadziły pięćdziesięciostopniowe schody, była największą
z czterech pieszych przepraw mostowych, jakie powstały na terenie Getta. Żydzi nazwali to przejście „Mostem Westchnień”. Ruch kołowy pomiędzy Dużym i Małym Gettem odbywał się wąskim pasem wschodniej jezdni ulicy Żelaznej. Komunikację na skrzyżowaniu z ulicą Chłodną regulowały dwie bramy otwierane przemiennie tak, aby raz puścić jadących pomiędzy dwoma częściami Getta, a raz ruch aryjski ulicą Chłodną. Miejsce to, ze względu na wielki ruch i ciasnotę wąskiego przesmyku nazywano „Dardanelami”.
W styczniu 1941 r. na obszarze tym zamknięto ok. 400 tys. Żydów. Maksymalna liczbę ludności, która przebywała w Getcie wynosiła około 460 tys., w marcu 1941 r. W Getcie panowały bardzo ciężkie warunki życia oraz niewyobrażalny terror, śmiertelność była bardzo wysoka. Tylko w okresie od zamknięcia dzielnicy żydowskiej w październiku 1940 r. do połowy 1942 r. zagłada objęła jedną czwartą jego mieszkańców.
Pierwszą wielką akcję likwidacyjną w Getcie rozpoczęto 22 lipca 1942 r. Zamknięto wtedy Małe Getto, wywożąc liczne transporty do obozu zagłady w Treblince. Do końca 1942 r. wywieziono łącznie około 300 tys. Żydów.
Miejsce, z którego dokonywane były wywózki z Getta nazywało się Umschlagplatz.
Po zakończeniu pierwszej akcji likwidacyjnej teren dotychczasowego Getta na południe od ulicy Leszno został włączony do aryjskiej części miasta. Na północ od ulicy Leszno przeplatały się ze sobą tzw. tereny dzikie (gdzie nikt nie mógł mieszkać i poruszać się) oraz porozrzucane tereny „Getta Szczątkowego” – oddzielone od siebie kwartały budynków, w których mogli zamieszkać pozostali jeszcze w Warszawie Żydzi, których było około 50-65 tys. Byli oni pracownikami tzw. „szopów”, tj. zakładów produkujących sprzęt wojskowy na potrzeby III Rzeszy.
Do kolejnej dużej akcji wysiedleńczej doszło w dniach 18-22 stycznia 1943 r. z osobistego rozkazu H. Himmlera, który uprzednio, 9 stycznia, dokonał inspekcji terenów Getta. Wywieziono wtedy do Treblinki około 6 tys. Żydów. Styczniowa akcja wywózki Żydów doprowadziła do pierwszego oporu. Żołnierze Mordechaja Anielewicza zaatakowali zbrojnie Niemców prowadzących kolumnę Żydów na Umschlagplatz. Do tego pierwszego starcia doszło na rogu ulic: Niskiej i Zamenhofa.
Nad ranem 19 kwietnia 1943 r. oddziały niemieckie dowodzone przez szefa warszawskiej SS i policji płk. Ferdynanda von Sammern-Frankenegga wkroczyły na teren Getta z dwóch kierunków: Nalewkami i od skrzyżowania ulicy Gęsiej z Zamenhofa. Celem akcji było dokonanie ostatecznej likwidacji Warszawskiego Getta. Wtedy też doszło do wybuchu powstania. Niewielka grupa słabo uzbrojonych powstańców żydowskich stawiła niespodziewanie silny opór, zmuszając oddziały niemieckie do wycofania się. Dowództwo sił niemieckich objął wtedy gen. SS Jurgen Strop, który zasłynął z wyjątkowo brutalnej pacyfikacji powstania. Walki trwały do 15 maja 1943 r. Przywódcą powstania był Mordechaj Anielewicz.
Po upadku powstania nastąpiła ostateczna eksterminacja wszystkich mieszkańców Getta i jego całkowite zniszczenie, nadzorowane przez generała SS Jürgena Stroopa.